了解盐酸环丙沙星的合成方法对于深入理解其生产过程和质量控制至关重要。
简述：盐酸环丙沙星是德国bayer公司于1983年研制的氟喹诺酮类抗菌优秀药物，具有广谱抗菌作用，用于泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠感染、禽霍乱、禽伤寒、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症等。通过抑制细菌DNA旋转酶，使DNA复制、合成、转录、修复受理而起到抑菌作用。因其广谱，副作用小，高效且价廉，已在多国上市，成为世界畅销药。现在较为普通的工业化方法是以环丙羧酸为原料，合成方法有直接取代法、先取代再水解法、先取代再脱水及先制中间体，再经取代、水解制得。
制备：
以氟氯苯乙酮(2，4-二氯-5-氟苯乙酮)为起始原料，与碳酸二乙酯缩合得2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯，再用原甲酸三乙酯烯化，环丙胺胺化得2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3-环丙基胺基丙烯酸乙酯，最后经环合、引入哌嗪基、成盐而得到环丙沙星。具体如下：
（1）2，4二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯(1)的合成
于250 mL反应瓶中加入甲醇钠21.6 g(0.40 mol)，蒸干呈白色粉状固体，加碳酸二乙酯45 g，升温至回流，滴加2，4-二氯-5-氟苯乙酮10.3 g(0.05 mol)与30 mL碳酸二乙酯组成的混合物，回流反应3 h，并不断蒸出生成的乙醇。反应毕，减压除去碳酸二乙酯，残余物加水40 mL，环己烷35 mL，冷至15 ℃以下，滴加浓盐酸25 mL，升温回流20 min，冷却分层，环己烷层用水洗涤，水层用环己烷10 mL、5 mL提取2次，合并环己烷层，干燥，过滤，室温干燥得产品12.8 g，收率92.22 %。
（2）2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-3环丙基胺基丙烯酸乙酯(2)的合成
于250 mL反应瓶中加入(1)28.0 g(0.10 mol)，原甲酸三乙酯22.2 g(0.15 mol)及乙酐30.6 g(0.30 mol)，搅拌下缓缓升温至140 ℃反应3 h，减压除去生成的乙醇，向残余物中加入无水乙醇120 mL，在0 ℃左右滴加环丙胺8.6 g(0.15 mol)，加毕室温反应1.5 h，抽滤，重结晶，得27.8 g，收率80.07 %，mp89 ℃～90 ℃。
（3）1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)的合成
于250 mL反应瓶中依次加入(2)17.3 g(0.05 mol)，碳酸钠8.5 g(0.08 mol)，DMF100 mL，加毕，回流反应1.5 h，蒸出DMF，残余物加氢氧化钠6 g(0.15 mol)，纯化水80 mL，回流反应2 h，热过滤，滤液用盐酸酸化至pH1～2，抽滤，用正丁醇与水的混合物洗涤，干燥得13.1 g，收率93.03 %，熔点234 ℃～237 ℃。
（4）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物(4)的合成
于500 mL反应瓶中加入(3)18.0 g(0.06394 mol)，无水哌嗪27.5 g(0.3198 mol)，DMF80 mL，搅拌下缓缓升温回流，反应5 h后，减压蒸除DMF.残余物加10 %氢氧化钠溶液70 mL，升温至80 ℃加活性炭脱色，过滤，滤液加异戊醇200 mL，用酸中和，冷却至15 ℃过滤。滤液冷却至10 ℃以下回收哌嗪，回收所得六水哌嗪，加异戊醇蒸馏除水得无水哌嗪，可用于下批反应；滤饼用水洗净，抽干，加酸溶解，用氢氧化钠溶液中和，冷却，过滤，洗涤，滤饼加95 %乙醇200 mL，升温回流，滴加盐酸至pH1～2，经过滤、洗涤、干燥，得白色结晶19.7 g，收率76.1 %。
参考文献：
[1]李玉山. 盐酸环丙沙星合成工艺研究 [J]. 应用化工, 2013, 42 (02): 287-290. DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2013.02.018.
[2]李灵芝,陈海宽,刘巧云等. 盐酸环丙沙星的合成及工艺改进 [J]. 山西大学学报(自然科学版), 2003, (03): 241-243. DOI:10.13451/j.cnki.shanxi.univ(nat.sci.).2003.03.014.
1
