头孢氨苄是一种口服的第一代头孢类抗生素,具有广谱抗菌作用和良好的吸收性能。然而,在头孢氨苄的生产过程中会产生一种名为(6R,7R)-7-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的杂质。本文介绍了一种合成该杂质的方法,并讨论了头孢氨苄杂质的应用领域。
合成该杂质的方法如下:
步骤a:在干燥洁净的反应瓶中,加入二氯甲烷和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸,降温至0℃,向反应瓶中加入四甲基胍,控制反应温度不高于10℃,反应30分钟,得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐溶液。
步骤b:在控温不超过10℃下向反应瓶中加入特戊酰氯,加料结束后,控制温度在0℃,反应4小时。
步骤c:向水解反应瓶中加入质量浓度为5.64%的盐酸,调节温度至30℃,将步骤b反应结束后的产物倒入水解反应瓶中充分搅拌30分钟,静置30分钟,取下层有机相,将有机相进行减压蒸发结晶得到(6R,7R)-7-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
该方法合成的杂质收率为67.21%,纯度为98.07%。核磁结构鉴定结果如下:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.45~6.43(d,J=8.3Hz,1H),5.76~5.73(dd,J=8.3Hz,J=4.6Hz,1H),5.03~5.02(d,J=4.6Hz,1H),3.59~3.55(d,J=18.6Hz,1H),3.24~3.28(d,J=18.6Hz,1H),2.21(s,2H),1.25(s,9H)。
头孢氨苄杂质的合成方法为头孢氨苄的生产提供了技术支持。该杂质的研究和应用有助于了解头孢氨苄的生产过程中的杂质形成机制,并为提高头孢氨苄的纯度和质量提供了参考。
[1] [中国发明] CN201910209245.8 头孢氨苄杂质的合成方法