4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉是一种重要的化合物，其合成方法备受关注。本文将介绍4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的合成方法，以供相关研究人员参考。
背景：4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉是合成卡博替尼的重要中间体。
卡博替尼（Cabozantinib，XL184）是一种抑制c-Met、VEGFR2和Ret等酪氨酸激酶的药物。该药物由莱克西康公司研发，并于2012年获得美国FDA批准，用于治疗甲状腺髓样癌和晚期肾细胞癌。
合成：
（1）方法一：Gould-Jacobs 高温法合成路线
该方法以3,4-二甲氧基苯胺（20）为起始原料，与乙氧亚甲基丙二酸酯（21）经亲核取代反应制备得到化合物（22），在道生油（二苯醚-联苯）中经250℃加热反应数小时，得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯化合物（23），而后经碱水解得到4-羟基喹啉-3-甲酸化合物（24），再经加热脱羧制备得到化合物4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉（5）。或以3,4-二甲氧基苯胺与乙氧亚甲基米氏酸（25）经亲核加成制备得到化合物（26），在道生油（二苯醚 -联苯）中高温反应数小时得到4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉（5）。
该合成路线需要经历4个步骤的反应，步骤繁多。采用高温环合方法进行反应，由于反应温度较高，会产生难溶的黑色杂质，导致产品难以纯化，收率较低（40～60%）。此外，道生油作为溶剂使用量较大（约为原料的20倍质量），对操作人员和环境有较大危害。在合成化合物（22）时，需要在氮气保护下进行130℃的反应，并在加入液体石蜡后继续在氮气保护下升温至约260℃进行反应。这种合成方法对实验条件要求严苛，需要在整个反应过程中持续进行氮气保护，且温度要求较高，不利于放大生产，对成本要求也较高。因此，高温环合方法对于放大生产并不理想。另一种合成路线需要使用米氏酸作为原料，并同样需要氮气保护，增加了操作成本和难度，同时也增加了失败的风险。在放大反应时，由于需要氮气保护和高温要求，需要长时间进行回流，增加了操作难度和失败的风险。
2. 方法二：还原法合成路线
其方案为：以3,4-二甲氧基苯胺（2）为原料，经硝化、铁粉还原得到苯胺化合物（4），而后与氯甲酸乙酯在甲醇钠条件环合，制备得到4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉（5）。
该反应中3,4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮（3）采用酸性条件下铁粉还原，这样使得过量铁粉较难分离并且产生的废液污染较大，若放大成产，环境成本将大大提高。同时，在用2-氨基4,5-二甲氧基苯乙酮（4）进行反应时，pH条件较为苛刻，对最后收率影响较大，这些在放大成产时十分不利。因此，工业化制备成本较高。
3. 方法三：
以3,4-二甲氧基苯乙酮（2）为原料，经硝化制得2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮（3）；与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合制得1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙 烯-1-酮（28）；经加氢反应后分子发生还原环合制得4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉（5）。该合成路线原料易得、反应条件温和，绿色环保而且收率高。且各步反应产物无需柱层析分离，纯化方便，具有较高的实验研究价值和较大的商业价值。
参考文献：
[1]朱春平.抗癌药物卡博替尼及其中间体合成研究[D].上海工程技术大学,2017.DOI:10.27715/d.cnki.gshgj.2017.000229
[2]苏州摩尔医药有限公司. 一种卡博替尼中间体4-羟基6,7-二甲氧基喹啉及其制备方法:CN201510556349.8[P]. 2015-12-02.
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