如何制备2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯? ¹

2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯是合成阿瑞匹坦的重要中间体，它在阿瑞匹坦的合成过程中起着关键作用。阿瑞匹坦是美国FDA批准上市的第一个神经激肽1(NK-1)受体阻滞剂，通过与NK-1受体结合来阻塞P物质的作用。

先前的研究公开了一种制备2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的方法。该方法是在甲醇/甲醇钠反应液中，通过氯乙腈和肼基甲酸甲酯的缩合反应得到目标产物的甲醇溶液，然后通过减压浓缩得到黄色粉末状的产物。然而，实验结果表明，该方法得到的产物性状不佳，纯度较低，容易残留有毒的氯乙腈和其他未反应完全的原料，这会影响后续产品的纯度。此外，后处理过程需要减压浓缩过夜，耗时长且能耗高，不适合工业化生产。

制备方法

在氮气保护下，将50g（0.67mol）氯乙腈和200ml甲醇依次加入1000ml三口瓶中，冷却至0℃。将1g甲醇钠溶解在50ml甲醇中，缓慢滴加至反应瓶中。滴加完毕后，升至室温并搅拌30分钟。然后加入1.06ml冰醋酸，并向混合物中滴加39g(0.43mol)肼基甲酸甲酯的250ml甲醇溶液。滴加完毕后，继续搅拌30分钟。将反应液减压浓缩至近干，加入1000ml丙酮，室温下搅拌打浆30分钟，然后过滤。得到淡黄色固体，将固体在50℃下鼓风干燥，最终得到70.1g纯度为99.8%的2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯，收率为93.1%。

参考文献

[1]CN201310638440.52-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法