如何合成7-甲氧基-1-萘满酮? ¹

背景及概述

7-甲氧基-1-萘满酮是一种常用的医药中间体，可用于合成多种化合物，也是合成新型抗抑郁药阿戈美拉汀的关键中间体。因此，优化其合成工艺具有重要意义。

制备方法

7-甲氧基-1-萘满酮有几种合成方法：(1)通过7-羟基1-萘满酮在碱性条件下经硫酸二甲酯甲基化生成产物。然而，由于原料价格高于产物，该方法在实际应用中没有意义。(2)通过7-甲氧基-1-四氢萘酚的氧化反应生成产物[1]。然而，实际上7-甲氧基-1-四氢萘酚是阿戈美拉汀合成中的杂质醇，其市场价格高且供应有限。通过研究发现，7-甲氧基-1-萘满酮的合成方法主要是通过还原反应得到。本文采用苯甲醚作为起始原料，经过傅克酰基化、沃尔夫黄鸣龙还原和关环脱水共3步反应合成目标化合物。通过1H-NMR和MS谱对其结构进行了确证。改进后的合成方法更加简便经济，适合工业化生产。7-甲氧基-1-萘满酮的合成路线如下图所示：

图1 7-甲氧基-1-萘满酮合成路线图

实验操作：

3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙酸(3)的合成

将二氯甲烷(100mL)加入250mL三口瓶中，搅拌后加入无水三氯化铝(25.9g，1.942mol)和苯甲醚(10g，0.092mol)，然后分次加入丁二酸酐(9.7g，0.097mol)。控制温度在-5~5℃，保温反应4小时。反应结束后，将反应液转入3mol/L稀盐酸(200mL)中，减压蒸出二氯甲烷，产物在水相中析出，经抽滤和烘干得到白色粉末(17.2g，纯度90%)。通过乙醇重结晶，得到白色晶体(15g，纯度99%)，收率78%，熔点146.2~146.7℃。

4-(4-甲氧基苯基)丁酸(4)的合成

将一缩二乙二醇(100mL)加入250mL三口瓶中，然后加入化合物3(12g，0.058mol)、80%水合肼(7.2g，0.115mol)和氢氧化钾(13g，0.232mol)。缓慢加热至150~180℃，回流反应4小时。反应完毕后，转入1L水中，用浓盐酸调至酸性，产物在水中析出，经抽滤和水淋洗，45~50℃烘干得到白色粉末(99g，纯度99%)，收率89%。

7-甲氧基-1-萘满酮(1)的合成

将浓硫酸(20g)加热至50~60℃，分次加入化合物4(10g，0.052mol)。保温反应1小时后，转入冷水(350mL)中，用甲苯(350mL)进行3次萃取。将有机相减压蒸干，加入石油醚(50mL)，室温下搅拌析出产物，经抽滤和石油醚淋洗，50℃烘干得到淡黄色晶体(7.5g，纯度99%)，收率82%，熔点59~61℃(文献[1]:59.5~62.5℃)。

结构确证：

ESI-MS(m/z):177(M+H)；

1HNMR(CDCl3):2.11(m，2H)，2.63(t，2H)，2.89(t，2H)，3.83(s,3H)，7.05(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.50(d，1H)。

参考文献

[1]唐家邓,岑均达.阿戈美拉汀的合成[J].中国医药工业杂志，2008，39(3):161-162.