如何制备6-溴-2-氯喹恶啉? ¹

氮杂环化合物在药物研发中被广泛应用于结核、内分泌及感染性疾病的治疗。近年来，药物化学研究表明，卤素取代是药物分子设计中的重要策略之一。由于自然界中氮杂环化合物种类有限，因此合成氮杂环化合物的工作备受关注。喹喔啉衍生物是一类重要的苯并杂环化合物，具有抗癌、抗菌等活性，同时也有望应用于有机半导体、化学开关和超分子受体等领域。本文介绍了制备6-溴-2-氯喹恶啉的方法。

制备方法

近年来，喹喔啉衍生物的合成方法得到了广泛研究。已报道的合成方法主要包括：

1. 1,2-二羰基化合物与芳香1,2-二胺的缩合
2. 环氧化合物与芳香1，2-二胺的铋催化氧化偶联
3. Mn02，Pd(OAc)2或RuCl2(PPh3)3-TEMPO促进的α-羟基酮与芳香1，2-二胺的氧化-缩合
4. 氰化物催化醛二亚胺的环化偶联
5. 二氧化硅负载高氯酸促进的α-溴代酮与芳香1，2-二胺的环化-氧化
6. 真空无溶剂条件下溴代丙二酸二乙酯与芳香1，2-二胺的缩合
7. 氢氧化钾作用下酮直接与芳香1，2-二胺反应

本文以6-溴-2-羟基喹喔啉为起始物料制备得到6-溴-2-氯喹恶啉。具体的合成反应式请参见下图：

图1 6-溴-2-氯喹恶啉合成反应式

实验操作：

在三口瓶中，加入6-溴-2-羟基喹喔啉、四正丁基氯化铵和五氧化二磷，然后加入甲苯并充分搅拌溶解。将温度缓慢升至90℃，反应4小时。停止加热，让体系冷却至室温，形成两层液体。收集上层液体，并用甲苯洗涤下层粘稠状物质，将甲苯相与上层液体合并。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，收集油相并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去溶剂。最后，使用柱色谱法进行提纯，洗脱剂为石油醚－乙酸乙酯（V/V=5:1），收集洗脱液，即可得到6-溴-2-氯喹恶啉。

参考文献

[1] WO2009/39134 A1