糖尿病药物SGLT-2抑制剂是一种新型药物,通过抑制肾脏中葡萄糖的重吸收来控制血糖。它的作用机制独特,不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度,也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降。与传统药物相比,它没有不良反应,并具备多种临床优势,尤其在降低心血管风险方面表现出色。
5-溴-2-氯苯甲酸是合成SGLT-2抑制剂的关键中间体,因此寻找合适的制备方法非常重要。
目前已经报道的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法主要有以下两种:
专利CN1740135中报道的合成路线是从5-溴-2-氯三氟甲苯出发,在发烟硫酸中加热水解,然后将反应液加入碎冰中析出粗品,再经过甲苯重结晶得到产物。然而,该路线使用了大量硫酸,无法回收,并且产生大量含氟废水,处理困难。此外,该合成路线所需的原料价格昂贵,因此不适合工业化生产。
文献Amalendu B.Gopal Ch.等人在1980年的研究中,以2-氯苯甲酸为原料,分别采用溴酸钾和溴化钠体系进行溴代反应,制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。然而,该合成方法的最终收率较低,仅为40%。
因此,我们提出了一种新的制备5-溴-2-氯苯甲酸的方法,包括以下步骤:
首先,以2-氯三氯甲苯为原料,在第一催化剂的作用下与溴化试剂发生反应,生成2-氯-5-溴三氯甲苯。然后,在反应体系中加入水和水解催化剂,并经过后处理,最终得到纯净的5-溴-2-氯苯甲酸。第一催化剂可以使用溴化铁、溴化亚铁、溴化铜、(二茂铁甲基)三甲基溴化铵、溴代二茂铁通过复配制成。