2,5-二甲氧基肉桂酸是一种常用的药物中间体，可用于合成血管扩张药桂哌齐特。它的合成方法有多种，其中一种新的合成路线是以1，4-二羟基苯为原料，经过甲基化和Vilsmeier反应制得2，5-二甲氧基苯甲醛，再经过Knoevenagel缩合反应得到2,5-二甲氧基肉桂酸。
图1：2,5-二甲氧基肉桂酸的合成反应式
1. 合成1,4-苯二甲醚
将丙酮和碳酸钾加入500ml三颈瓶中，然后分批加入1,4-二羟基苯，室温搅拌30分钟。接着滴加硫酸二甲酯，升温至60℃搅拌2小时，最后加入水淬灭反应。用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。将滤液蒸发除去乙酸乙酯，剩下的物质用石油醚进行重结晶，得到固体1,4-苯二甲醚。
2. 合成2,5-二甲氧基苯甲醛
将1,4-苯二甲醚和DMF加入250ml三颈瓶中，然后在冰水浴中滴加三氯氧磷，滴加完毕需要在0.5小时内完成。室温下搅拌1小时后，升温至60℃再搅拌2小时，直到TLC显示原料反应完全。将反应液倒入冰水中，加入10%氢氧化钠溶液中和，冷却至10℃以下，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色颗粒状固体2,5-二甲氧基苯甲醛。
3. 合成2,5-二甲氧基肉桂酸
将2,5-二甲氧基苯甲醛、丙二酸和吡啶加入100ml三颈瓶中，加热至90℃后加入哌啶，回流2小时后冷却至室温。然后加入3mol/L盐酸，会产生大量白色沉淀，进行抽滤，滤饼用水洗涤、乙醇重结晶，干燥后得到淡黄色针状晶体2,5-二甲氧基肉桂酸。
[1] Chemische Berichte, , vol. 40, p. 2357
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