本文将探讨合成3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的不同方法，以期为罗氟司特的工业生产提供可行的合成方案。
背景：罗氟司特(Roflumilast,Daxas) 由瑞士Nycomed 公司开发,于2010年6 月获欧盟批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD) 和慢性支气管炎。并于 2011 年2月获得美国FDA 批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD),商品名为 Daliresp。罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酰酶 4(PDE4) 抑制剂,该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗慢性阻塞性肺病 (COPD),是十多年来首次获得欧盟批准的新一类 COPD 治疗药物。罗氟司特为一日 1次用药的口服片剂,适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD 的维持治疗。
3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸是合成罗氟司特的关键中间体。
合成；
1. 方法一：
以3-羟基-4-苄氧基苯甲醛为原料，经过3-位羟基环丙甲醚化，将醛基转化为羧酸甲酯，催化氢解脱除4-位苄基后二氟甲醚化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。 具体步骤如下：
（1）4- 苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛(III)的制备
4-苄氧基-3-羟基苯甲醛(II) 16g、无水碳酸钾 17.5g 依次加入到70mL 无水 N,N-二甲基甲胺中,搅拌下加入14.2g溴代甲基环丙烷,升温至80℃,搅拌反应2小时。降温后,将反应液倾入300ml水,用 2X300mL 乙酸乙酯提取,合并有机相,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥浓缩,得白色固体 19.2g,收率 97%。
（2）4- 苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸甲酯(IV) 的制备
将上步制得4- 苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛(II) 溶于400mL 无水甲醇,搅拌下依次加入碘代琥珀酰亚胺 38.8g、无水碳酸钾 23.8g,室温搅拌 24 小时。向反应体系中加入200mL水及33.7g 五水硫代硫酸钠,搅拌至反应体系无色,加入 200mL水,2X40mL乙醚提取,合并有机相,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得白色固体 18g,收率84.7%。
（3）3-环丙基甲氧基 -4-羟基甲酸甲酯(V)的制备
将上步制得 4-苄氧基-3-环丙基甲氧基甲酸甲酯(IV)加入到 200mL 无水甲醇中,加入 1.5g10%碳,常压氢化 18 小时,过滤,滤饼用甲醇洗涤后合并入滤液,浓缩,得白色固体 12.7g,收率99%。
（4）3-环丙基甲氧基 -4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的制备
将无水碳酸钾 2.1g 加入到 10mL 无水 N,N-二甲基甲酰胺中,升温至 100℃。搅拌下,将上步制得 3-环丙基甲氧基 -4-羟基甲酸甲酯(V) 2.22g 与1-氯-11-二氟乙酸钠3.05g的10mL 无水N，N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应体系。维持反应温度，操拌反应0.5小时后降温至室温,加入乙酸乙酯、水各 50mL,振摇分层后,水层用 2X30mL乙酸乙酯提取,合并有机相,依次用水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。浓缩油状液溶于10mL 甲醇,加入 3mol/L氢氧化钠水溶液 5mL,升温至50℃,搅拌反应2小时。减压浓缩后用6mo1/L盐酸调节至强酸性,生成白色沉淀,将其冷却至5℃，放置2小时,抽滤,水洗,干燥，得白色固体 2.1g,收率 81.4%。
2. 方法二：
第一步反应为3-氟-4-羟基苯甲醛与氯二氟乙酸钠反应制备3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛，反应温度为60-120℃；第二步反应为3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛与环丙基甲醇在碱作用下发生亲电取代，得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；第三步反应为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛在酸性条件下经亚氯酸钠氧化为3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。
参考文献：
[1]蔡志强,马维英.罗氟司特的合成工艺改进[J].应用化工,2015,44(07):1366-1368+1376.DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2015.07.048
[2] 贵州华瑞德医药科技有限公司,中国医学科学院药物研究所. 一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法:CN201310213790.7[P]. 2014-12-03.
[3] 山西仟源制药股份有限公司,上海医药工业研究院. 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法:CN201210055531.1[P]. 2012-08-01.
[4] 威海迪素制药有限公司,迪沙药业集团有限公司,迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司. 罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备:CN201310235040.X[P]. 2013-09-18.
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