合成阿扎司琼是一项关键的化学合成过程，对于医药、化学合成等领域的研究具有重要意义。
背景：5-HT3 受体拮抗剂是目前临床广泛使用的抗化疗引起的恶性呕吐药物。由于其具有良好的治疗效果，同时耐受性良好、副作用较低，因此在临床治疗中占有重要地位。阿扎司琼是由日本富集制药株式会开发并于 1994 年在日本上市。目前我国阿扎司琼原料药供应较少，主要依赖于进口原料药，导致价格较为昂贵。因此探索一条可工业化生产路线对于阿扎司琼合成研究具有重要意义。
合成：
1. 方法一
袁哲东等报道一条以水杨酸甲酯为原料，经氯代，浓硫酸/硝酸混酸硝化，铁粉甲苯回流还原制得 3-氨基-5 氯-2-羟基苯甲酸甲酯(3)，与氯乙酰氯环合、碘甲烷甲基化、乙醇/碱水解制得 6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2 H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸（6），再与氯化亚砜酰化成酰氯后与 3-氨基奎宁环反应得阿扎司琼。
2. 方法二
罗小川等以 5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯为原料，经混酸硝化、硫代硫酸钠还原后与氯乙酰氯缩合、在碱性条件下环合、经硫酸二甲酯甲基化、乙醇/碱水解、与 DCC活化形成活化酯化最后与 3-氨基奎宁环双盐酸盐反应制得阿扎司琼。
3. 方法三
以 5-氯水杨酸甲酯为原料，经乙酸酐/硝酸硝化，氯化亚锡室温还原生成氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯（4）后，采用“一锅法”合成 6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1, 4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯(5) 并采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，5 经水解得 6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸（6），6 在 O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）作用下与游离的 3-氨基奎宁环双盐酸盐反应 1h 后成盐即得盐酸阿扎司琼 1。阿扎司琼的制备步骤如下：
（1）5-氯-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(3)
向原料 2 于 1000 mL 干燥的三颈瓶中加入乙酸酐 400 mL，分批加入原料 2 (5-氯水杨酸甲酯，>99%,156.8 g,0.84mol)，冷却至-5～0℃，剧烈机械搅拌下滴加发烟硝酸（38mL,0.94 mol），约 20min 滴毕，滴毕同温下反应 40 min。TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯（2:1）]显示反应完全。将反应体系直接倒入冰水中（约 1500 mL），搅拌 0.5h。有砖红色固体在瓶内析出，过滤，冰水洗滤得砖红色固体。将所得固体分批加入无水乙醇（500 mL）中重结晶，过滤，无水乙醇洗滤饼，得浅黄色粉末状固体 3（163.8 g ,90.3%），m.p.164.3～165.1℃。
（2）3-氨基-5-氯-2-水杨酸甲酯(4)的合成
室温下，向 1000 mL 三颈瓶中加入乙酸乙酯 500 mL，搅拌下分批加入化合物 3（46.4g,0.2mol）搅拌至溶解后，缓慢滴加浓盐酸 340 mL(4mol)，2h 内滴毕，滴毕继续搅拌 0.5h，分批加入二水合氯化亚锡 (>99%,150 g ,0.66 mol)，加完后室温反应 3.5 h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯（2:1）]显示反应完全。反应结束后，减压浓缩至原来体积的 1/5 后，将混合物直接倒入至 1000 mL 冰水中用氢氧化钠溶液（2.5 mol/L）缓缓调节至 pH 7～8。萃取有机相（乙酸乙酯 250mL×3），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄绿色固体 4（36.4 g,90%），m.p.90.3～91.2℃。
（3）6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢- 2H -1, 4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯（5）
的合成
向 1000 mL 干净的三颈瓶中加入二氯甲烷约 420 mL 在冰浴条件下加入化合物 4（17.8g,88mmol），搅拌至全溶后滴加饱和碳酸氢钠溶液 200 mL，搅拌 0.5h。维持温度在 0℃左右，快速搅拌下 20min 内滴加氯乙酰氯（13.2g ,106 mmol），滴毕继续维持 0℃反应 3 h，TLC [展开剂：石油醚:乙酸乙酯（3:1）]显示原料反应完全后加入至 1000ml分液漏斗中，静置 0.5h，分取有机层，有机层水洗（200 mL×3）。无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干后的浅褐色片状固体。向浓缩物中加入 DMF 110 mL，碳酸钾（29g,200mmol），搅拌至溶解，缓慢升温至 70℃，同温反应 2 h，TLC 显示反应完全（展开剂同上）后。升温至 75℃，向反应体系中滴加碳酸二甲酯（12.6 g, 140 mmol），0.5h 滴完。
滴完继续反应3小时，使用TLC（展开剂为石油醚:乙酸乙酯，比例为2:1）检测显示反应已完全进行。随后将反应混合物冷却至室温后倒入200毫升冰水中静置1小时，然后进行过滤。将滤饼进行水洗纯化，随后在40摄氏度下进行减压干燥，得到白色颗粒状固体5（产量18.8克，收率为92%），熔点为151.3～152.1摄氏度。
（4）6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2 H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸（6）的合成
将150毫升乙醇倒入500毫升干净的三颈瓶中，搅拌后加入化合物5（15.36克，60毫摩尔）。待完全溶解后，缓慢滴加150毫升5%氢氧化钠溶液，约20分钟滴毕。随后将温度升至回流并继续反应3小时，使用TLC（展开剂为石油醚:乙酸乙酯，比例为3:1）检测显示反应已完全进行。冷却至室温后，将反应混合物转移至低温浴槽中，继续降温至10摄氏度。滴加10%盐酸调节至pH值1～2（约450毫升），出现白色固体析出。继续搅拌2小时后进行过滤，水洗滤饼，然后在40摄氏度下进行减压干燥，得到白色固体6（产量13.8克，收率为96%），熔点为236.4～238.3摄氏度。
（5）阿扎司琼的合成
依次向 500 mL 干燥的单颈瓶加入干燥二氯甲烷 200 mL，3-氨基奎宁环双盐酸盐(>99%,2.7 g ,13.5 mmol),降温至 0℃，搅拌下滴加三乙胺(8.28 g ,82 mmol)，搅拌 0.5 h 后依次向其中加入 6(6.5 g , 27 mmol)，TBTU(萨恩化学，>99%,9.54 g ,29.7 mmol)，加毕，同温反应 1 h，TLC[展开剂：二氯甲烷：甲醇（5:1）]显示反应完全。过滤，滤液浓缩至溶剂挥发完后淡黄色油状液体。
参考文献：
[1]曹宁.阿扎司琼合成研究[D].成都大学,2020.DOI:10.27917/d.cnki.gcxdy.2020.000150.
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