达诺司他（研发代号NVP-LAQ824）是一种具有抑制HDAC活性的有效药物，主要用于癌症研究。它能够激活p21启动子，在体外的AC50为0.30μM。达诺司他对肿瘤细胞（H1299，HCT116）的生长有抑制作用，其IC50分别为150和10 nM。此外，它还对前列腺癌细胞系（DU145和PC3）和乳腺癌系（MDA435）表现出抑制活性，IC50分别为18、23、39 nM。在HCT116细胞中，连续暴露72小时的达诺司他的LD90为0.09 M，在A549细胞中为0.47M。达诺司他处理NDHF细胞时，不仅会导致预期的G1-S生长停滞，还会显著减少S期细胞和G2-M检查点的细胞积累。此外，达诺司他还能诱导人肿瘤细胞凋亡死亡，并增加组蛋白H3和H4的乙酰化。它对HDAC1的抑制活性的IC50为9 nM。在32D细胞中，达诺司他（10和20 nM）能够抑制AML融合蛋白的增殖。此外，它还能够损害白血病干细胞的短期植入潜能，耗尽鼠AML1 / ETO和PLZF /RARα阳性HSC的体外自我更新潜能。
将（2E）-3- [4-[[[[2-（1H-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯基] -2-丙酸甲酯（20.00 g，59.81 mmol），β-溴乙醇（21.5 mL，37.9 g，303 mmol）和K2CO3在MeCN中的混合物在60°C加热18小时，然后冷却、过滤、蒸发滤液。通过快速色谱法纯化残余物，得到（2E）-3- [4-（[（（2-羟乙基）-[2-（1Hindol-3-基）乙基]氨基]甲基）苯基] -2-丙酸甲基酯（13.97 g，62％）：m/z 379（MH+）。然后按照方法C，将酯（13.90 g，36.73 mmol）转化为异羟肟酸酯，并用1当量的乳酸处理，最终得到达诺司他的乳酸盐（7.44 g，53％）。方法C的具体步骤是：在0℃下，将甲酯溶解在MeOH或EtOH中，然后加入HONH2（50％水溶液，10-15当量），接着加入1M NaOH（7-10当量）。将混合物在0℃下搅拌2-4小时，然后温热至室温并继续搅拌直到反应完成（TLC）。最后，用1 M HCl酸化至pH 7-8（pH试纸），导致产物沉淀。过滤沉淀，通过RPHPLC分析，并在必要时通过制备RPHPLC纯化。
[1]Remiszewski S W , Sambucetti L C , Bair K W , et al. N-hydroxy-3-phenyl-2-propenamides as novel inhibitors of human histone deacetylase with in vivo antitumor activity: discovery of (2E)-N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide (NVP-LAQ824).[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(21):4609-4624.
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