本文旨在介绍α-细辛脑的合成方法，为进一步研究和开发提供了重要的参考思路。
简介：药石菖蒲是天南星科多年生草本植物石菖蒲的 干燥根茎，作为常用的中药材，具有开窍豁痰、醒神益智、化湿开胃的功效，用于治疗神昏癫痫、健忘失眠、耳鸣耳聋、脘痞不肌、噤口下痢。α-细辛脑是中药材石菖蒲挥发油中的主要药理活性成分，研究表明，其在止咳、祛痰、镇静、解痉以及抗惊厥等方面具有广泛的生物学活性，对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度抑制作用。提取的单体制剂有片剂、胶囊剂和注射剂，临床应用于肺炎、哮喘、癫痫发作等，收到良好效果。
由于α-细辛脑在天然中药材石菖蒲中含量很低，且从中药材中提取的细辛脑极易混入黄梓醚等致癌物，为满足制剂生产的原料供应，需要化学合成 α-细辛脑。
合成：
1. 方法一：
以 1，2，4-三甲氧基苯为原料，经 Friedel-Crafts 酰基化、还原和脱水反应制备 α-细辛脑。具体实验步骤如下：
（1）1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酮(3) 的合成
A 法:将 300 mL 多聚磷酸(PPA)加至干燥反应瓶中，加入 85 g(1. 15 mol) 丙酸和 168 g(1. 0 mol)1，2，4-三甲氧基苯(2)，加热至 50 ℃，搅拌反应 1 h，TLC (石油醚-乙酸乙酯，体积比8∶2，浓H2SO4显色)监测反应完全。将反应液倒至大量冰水中，搅拌，直至白色固体析出，过滤，水洗滤饼至中性，得到化合物 3 的粗品，用体积分数 95%的乙醇重结晶得到类白色固体(3)13 g，收率为 95. 1%，mp 105. 5 ～107. 0 ℃。
（2）1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇(4) 的合成
将 4 mL 聚乙二醇(PEG 400 或 PEG 600 )加入至112 g(0. 5 mol)化合物 3 的无水乙醇/甲醇溶液(400 mL)中，分批加入 27 g(0. 5 mol)硼氢化钾，常温搅拌反应 1 h，TLC(石油醚-乙酸乙酯，体积比 8∶2，浓 H 2 SO 4 显色)监测反应完全。减压蒸干溶剂，向残余物中加入 300 mL 质量分数为 5%的稀盐酸分解产物，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼至中性，得到化合物 4 的粗品，用体积分数95%的乙醇(50 mL) 重结晶得到白色固体(4)112 g，收率为 99. 1%，mp 68. 5 ～ 70. 0 ℃。
（3）α-细辛脑(1)的合成
将 113 g(0. 5 mol) 化合物 4、25 g(0. 3 mol)无水乙酸钠和 400 mL 乙酸酐加至干燥反应瓶中，加热回流反应 2 h，TLC(石油醚-乙酸乙酯，体积比 6∶4，2%香草醛-硫酸溶液显色)监测反应完全。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入 300 mL 水，冷却至 15 ℃ 以下析晶，过滤得到粗产物，水洗至中性，用体积分数 70%的乙醇水溶液重结晶得到白色固体产物(1)94 g，收率为 90. 4%。
2. 方法二：
1，2，4-三甲氧基苯经付-克酰化得1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙酮，再经还原羰基和脱水反应得α-细辛脑，总收率61％。具体实验步骤如下：
（1）1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙酮(2)
1，2，4-三甲氧基苯(84g，0.5mol)和二氯甲烷(30ml)加至三颈瓶中，搅拌下加入无水AlCl3(66.7g，0.5mol)和丙酰氯(64ml)，升温至回流反应4h，浓缩反应液，剩余物用甲醇重结晶，得白色晶体2(101g，90％)，mp 105.8～107.7℃。
（2）1-(2，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙醇(3)
2(52.4g，0.23mol)和甲醇(600ml)加至反应瓶中，室温加入硼氢化钠(12.5g，0.26mol)，升至40℃反应2h，浓缩反应液，剩余白色固体用水洗涤，干燥，得3(46.8g，94％)，mp 68.2～69.8℃。直接用于下步反应。
（3）α-细辛脑(1)
乙酐(150ml)和二苯醚(100ml)加至三颈瓶中，回流下分次加入如上所得3(50g，0.22mol)，加毕反应2h，浓缩反应液，剩余物冷却析晶，过滤，滤饼用正己烷重结晶，得类白色晶体1(33g，73％)，mp 57.4～58.8℃。
参考文献：
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[3]张玲,刘素云. α-细辛脑的制备 [J]. 中国医药工业杂志, 2007, (07): 477-478.
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