如何制备盐酸吉西他滨的中间体? ¹

盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，它可以抑制DNA的合成。为了制备盐酸吉西他滨，需要合成(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛，也被称为R-甘油醛缩丙酮。

制备方法一

步骤一

首先，向反应釜中加入D-异抗坏血酸、丙酮、2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，控制温度在10～30℃之间，反应5小时。然后，向釜中加入三乙胺，并控制温度在50℃以下，减压将反应溶剂蒸干。

步骤二

接下来，开启搅拌，加入碳酸钠水溶液和消泡剂，控制温度在20～30℃之间，滴加双氧水。滴加完毕后，缓慢升温至40℃，保温反应5小时后，加入过氧化氢酶将双氧水除尽。

步骤三

最后，将三水乙酸钠加入反应釜中，滴加冰醋酸后，滴加次氯酸钠水溶液，控制温度在25～45℃。滴加完毕后，用硫代硫酸钠将次氯酸钠除尽，减压下40℃以内将水蒸干，再用二氯甲烷搅洗固体，离心，干燥后得到(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛。

制备方法二

另一种制备方法是向反应器中加入二氯甲烷、双丙酮-D-甘露醇、18-冠-6-醚和TEMPO，搅拌混合后缓慢降温至10℃。然后滴加次氯酸钠水溶液，控制温度在15℃以下，滴加完毕后，在30℃～32℃的条件下保温进行氧化反应1小时。最后，除去水层，干燥后得到(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010607559.6 一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201810363250.X 一种R-甘油醛缩丙酮的制备方法