如何制备3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶? ¹

背景及概述^[1]

3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶是一种有机中间体，可通过2-氯烟腈为原料制备。首先，将2-氯烟腈转化为2-甲氧基-烟腈，然后进行溴代反应得到2-甲氧基-烟腈，最后进行关环反应得到3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶。

制备^[1]

步骤１：制备2-甲氧基-烟腈

将4.98g(217mmol)钠加入80ml无水甲醇中，搅拌10分钟后，在0℃下加入10g(72.2mmol)2-氯烟腈。反应介质在25℃下搅拌16小时，然后缓慢加入水解反应。将得到的沉淀物过滤、冲洗并在50℃下干燥，得到7.85g(81％)黄色固体的2-甲氧基-烟腈。

LCMS(EI,m/z):(M+1)135.04

1H NMR:δH ppm(400MHz,DMSO):8.46-8.48(1H,dd,CH芳香的),8.25-8.27(1H,dd, CH芳香的),7.17-7.20(1H,dd,CH芳香的),3.99(3H,s,CH3)。

步骤２：制备5-溴-2-甲氧基-烟腈

在0℃下将12.23g(149mmol)乙酸钠和7.66ml(149mmol)溴加入10g (74.6mmol)2-甲氧基-烟腈的29ml乙酸溶液中。反应混合物在70℃下加热过夜，然后将反应介质加入冰浴中，将得到的沉淀物过滤、冲洗并在50℃下干燥，得到11.6g(73％)白色固体的5-溴-2-甲氧基-烟腈。

LCMS(EI,m/z):(M+1)214.95

1H NMR:δH ppm(400MHz,DMSO):8.61(1H,d,CH芳香的),8.60(1H,d,CH芳香的),3.98(3H, s,CH3)

步骤３：制备3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶

在室温下将35ml(23.47mmol)肼加入5g(23.47mmol)5-溴-2-甲氧基烟腈中，保持反应介质在100℃下3小时。将得到的沉淀物过滤、冲洗并在50℃下干燥，得到3.6g(72％)黄色固体的3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶。

LCMS(EI,m/z):(M+1)214.05

1H NMR:δH ppm(400MHz,DMSO):12.18(1H,s,NH),8.38(1H,d,CH芳香的),8.37(1H,d, CH芳香的),5.66(2H,s,NH)。

应用^[2]

3-氨基-5-溴-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶可用于制备吡唑并吡啶异羟肟酸类化合物。

传统的抗肿瘤药物治疗存在着毒副作用大、选择性低、多药耐药性等缺陷，因此小分子靶向治疗药物成为近年研究的热点。研究表明，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)与肿瘤的发生发展密切相关。组蛋白通过参与染色质的结构修饰和对其他蛋白的调节，在基因表达、细胞生长、分化和凋亡等方面发挥重要作用。

异羟肟酸化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂等，在医学上具有抗肿瘤效果，其衍生物也具有较强的生理和药理活性。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201380049411.3 用于治疗疼痛的氮杂吲唑或二氮杂吲唑型衍生物

[2] [中国发明] CN202110692076.5 吡唑并吡啶异羟肟酸类化合物、其制备方法及其应用