【讨论】请问原料药中含量少量的杂质结构确证的方法？

恐怕得借助搞合成的人的专业知识，这个可真不会了。
如果可能就先用液质，但是液质也就是推测其结构，要是不保险就制备，然后鉴定结构。
天啦，肯定要制备的，一类新药说每个杂质都要做药理毒理实验吗？
这工作量太大了。
还是说杂质可以不做呀？
还是只做带有杂质的原料药的毒理实验就行吗？

需要买杂质对照品研究进行项目申报的吧

这个没有经验，再找找高手...

一类新药，总共有五个小杂质，怎么来的杂质搞不清？
怎么做一类新药？
每一步的中间体，过滤弃掉的母液，滤饼，萃取时去掉的萃取相是否都保留了？

一类新药要考虑的是风险和收益的平衡，所以杂质控制在IND阶段并不严格。

如楼主这种情况，如果是在美国报IND会比较简单，如果你的GLP毒理批次里都出现了这几个杂质，并且杂质的含量都不小于你做临床的批次，那么FDA还是有很大机会接受并批准临床。不过到了NDA时，你还是要给个交待的。但在中国，我觉得这样操作机会不大，因为药审机构是按照仿制药的思路来操作的。

另外0.1%只是笼统的杂质控制限度，更准确的还要参照每日撮入量来计算的。

从楼主您的描述看，都已经知道五个杂质的来源了，要弄清其来源应该不是难事吧。从人员角度，需要资深的合成人员从机理分析，配合分析人员进行研究。仪器角度，至少需要一台LC-MS, 一台制备液相。如果这些知识支撑和设备支撑都不具备，建议寻求专业的外包公司解决。创新药本来就烧钱，这种小钱省不了的。

按照ICH指导原则，只有大于0.1%的杂质才要做结构确认，如果是一类新药的话，可能还要做相应的毒理研究，所以我建议最好通过精制等方法将其杂质降低到可接受的范围内。

做破坏实验看看能不能放大你的杂质，然后做制备提纯，拿到纯品就随便你了

我的观点
1，确定你的化合物是否是上市的药物，是的话，可以考虑下其是否收录于药典，是否有相关的合成方面的文献资料及其关于杂质方面的介绍，做到可以参考，
2，从原料中集中杂质是很困难的，楼上的方法对此适用，先分析各个杂质的性质，然后分析杂质谱，最后合成其相关的杂质，一一对照，说的简单，做起来很难啊

通过LC-MS能知道杂质的分子量，然后分析杂质的极性大小及可能的结构，再分析杂质可能产生的原因，然后去合成。分析杂质的可能结构还可以结合每步中间体的杂质谱来进一步确定各个杂质是从哪步反应引起并带入的，这对确定杂质结构和合成路线也有帮助。

根据质谱信息反推一下，这么低的含量，可以考虑从母液中富集，祝你成功

1、我现在做的是一类新药，总共有五个小杂质，每个杂质都推断出其结构我觉得很困难。如果有几个捣不出其结构，申报的时候怎么办呢？
2、我所有的杂质安全性如何评价呀？要一个一个的评吗？这样的话工作量太大 ...
兄弟：你做的是一类药，大可不必把杂质控制得那么严，往往做前期的药理毒理试验所需供试品的纯度不必太高，否则你后期的样品纯度只能比先前研究用的样品更高，用纯度一般的样品做前期研究，对将来的样品要求会更有说服力，俺认为安全性评价的样品可选一批涵盖杂质谱的供试品来做。

按照ICH指导原则，只有大于0.1%的杂质才要做结构确认，如果是一类新药的话，可能还要做相应的毒理研究，所以我建议最好通过精制等方法将其杂质降低到可接受的范围内。
你说的杂质0.1%，是面积归一法还是外标法得出来的啊

按照二楼说的做吧，基本上是这个思路，我们也这么做！

我的观点
1，确定你的化合物是否是上市的药物，是的话，可以考虑下其是否收录于药典，是否有相关的合成方面的文献资料及其关于杂质方面的介绍，做到可以参考，
2，从原料中集中杂质是很困难的，楼上的方法对此适 ...
1、我现在做的是一类新药，总共有五个小杂质，每个杂质都推断出其结构我觉得很困难。如果有几个捣不出其结构，申报的时候怎么办呢？
2、我所有的杂质安全性如何评价呀？要一个一个的评吗？这样的话工作量太大了。
3、听说大于0.1%的杂质都要知道其具体结构，这个0.1%的含量是用对照品测出来的还是用面积归一法呀？头都大了。

按照ICH指导原则，只有大于0.1%的杂质才要做结构确认，如果是一类新药的话，可能还要做相应的毒理研究，所以我建议最好通过精制等方法将其杂质降低到可接受的范围内。

先不用液质联用，把我说的哪些东西都在相同的条件下进样看看你的每个杂质是从哪里带进去的。然后再推测其结构。
今天跑了最后一个中间体和最后一步反应的一个原料发现这两物质中都有这几个杂质峰出现，含量比较低（211nm）。还得去做液质了，杂质要收集到纯的比较困难啊，怎么捣结构鉴定？
我现在知道其中有两个杂质可能是原料中带进去的，有二个杂质是同系物副产物而且和主峰的紫外吸收类似哦啊，怎么摧断它的结构呢？

1、我现在做的是一类新药，总共有五个小杂质，每个杂质都推断出其结构我觉得很困难。如果有几个捣不出其结构，申报的时候怎么办呢？
2、我所有的杂质安全性如何评价呀？要一个一个的评吗？这样的话工作量太大 ...
兄弟：你做的是一类药，大可不必把杂质控制得那么严，往往做前期的药理毒理试验所需供试品的纯度不必太高，否则你后期的样品纯度只能比先前研究用的样品更高，用纯度一般的样品做前期研究，对将来的样品要求会更有说服力，俺认为安全性评价的样品可选一批涵盖杂质谱的供试品来做。

必要时可以跑个制备液相，然后质谱+氢谱基本能确定结构的

我觉得也是通过精制尽量将杂质弄少，弄小，超过0.1%肯定要做结构，我现在主要做3，6类，杂质就很头疼，但很多都是有些资料的