有两个思路:
①按照正常工艺,连续批中,将中间体HPLC数据的正常波动范围的下限,作为该中间体质控杂质限度数值,因为连续批的质量数据已经证明了按照这个限度往下投料和反应,能够得到质量合格的终产品。我们不否认当该中间体中的特定杂质含量高于该限度时,继续投料、制备后步中间体,依然有可能得到合格的目标产物。后步产物对前步产物的特定杂质的限度容忍度边界值是多少?本着标准就高不就低、本着正常工艺引起的不可避免的质量(杂质含量)波动基本是个固定范围的原则,没有必要非要按照不正常的工艺做出一个不正常的质量结果(杂质故意做大,明显偏离正常波动范围)。
②工艺优化阶段完成后,特别增加杂质限度容忍度实验,先从最后一个中间体做起,它的特定(已知或未知)杂质的低限是多少(按照这个低限投料、采用正常的终产品制备工艺能做出合格的终产品),用实验摸索出来;然后倒数第二个中间体。。。。。。以此类推。
一点不成熟的想法,希望能够抛砖引玉,大家共同讨论,谢谢!