背景技术 D-泛酸钙(D-(+)-N-(2 ,4-二羟基-3，3-二甲基丁酰)-β-氨基丙酸钙)是泛酸的右旋异构体钙盐，为白色粉末，无臭，带苦味，有轻微吸潮性，pH值5.0-7.0时最稳定,溶于甘油，不溶于乙醇、氯仿和乙醚。B族维生素之一，是一种重要的医药、食品、保健品等原料。 目前制备D-泛酸钙的方法，包括采用了从发酵培养液中获得D-泛酸，通过树脂提取的方法获得D-泛酸，再通过泛酸制备泛酸钙的工艺，本方法发酵周期长，收率低，操作过程繁琐，树脂处理工艺复杂，回收再利用和废水的排放非常大，对环境有一定的影响，不适合工业化生产。 合成方法 本发明目的在于提供一种D-泛酸钙的合成方法，采用了特定的拆分剂进行拆分，拆分效果好，拆分剂和L-泛酸内脂均可再利用，不需要用到树脂提取，提升了收率，得到的产品纯度大于99%，具体技术方案的步骤如下： 本发明实施例提供了一种D-泛酸钙的合成方法，该方法包括： (1)将DL-泛酸内脂（中间体Ⅰ）在碱性条件下(具体为加入氢氧化钠)水解，pH值为12-13，水解完成后加酸（具体为盐酸）调整至8-9。 (2)将步骤(1)的产物与有机胺盐于混合溶剂A中进行反应，反应温度为75-85℃，反应完成（1.5-3.0小时）后降温结晶，固液分离。其中，有机胺盐与DL-泛酸内脂的摩尔比为1:1.5-2.0；混合溶剂A为水与萃取剂按摩尔比7-9:1配置而成，用量根据需要进行添加。 (3)步骤(2)得到的滤渣在pH12-13条件下（具体为加入氢氧化钠）采用萃取剂和水进行萃取，有机相分离萃取剂得到有机胺，分离得到的有机胺用于制备有机胺盐送至步骤(2)再利用，水相浓缩后，加酸调整pH值至1-2进行酸化，酸化温度为80-85℃，酸化完成后加碱调整pH值至6-7，再减压蒸馏得到L-泛酸内脂。其中，有机胺为松香胺，相应地，有机胺盐为松香胺盐（具体为松香胺盐酸盐）。 (4)步骤(3)得到的L-泛酸内脂与磷酸盐（具体为磷酸钠）在170-190℃条件下进行消旋反应得到DL-泛酸内脂，得到的DL-泛酸内脂送至步骤(1)再利用。其中，L-泛酸内脂与磷酸盐的摩尔比为15-25:1。 (5)步骤(2)得到的滤液在pH为12-13条件下（具体为加入氢氧化钠）采用萃取剂进行萃取，水相浓缩后，加酸调整pH值至1-2进行酸化，酸化温度为80-85℃，酸化完成后加碱调整pH值至6-7，反应产物蒸干，经纯化得到D-泛酸内脂（中间体Ⅳ），纯化母液分离得到DL-泛酸内脂送至步骤(1)再利用。 (6)β-氨基丙酸钙（中间体Ⅲ）和步骤(5)得到的D-泛酸内脂在甲醇中进行反应，反应温度为60-65℃，反应完成（0.5-2.0小时）后在甲醇中结晶得到D-泛酸钙。其中，β-氨基丙酸钙和D-泛酸内脂的摩尔比为1.0-1.2:1。 其中，本发明实施例中的DL-泛酸内脂的合成过程为：于20-30℃和碱性（具体为碳酸钠）下，在甲醛中滴加异丁醛进行缩合反应，pH为9-10，反应温度为40-50℃，反应完成（2-5小时）后，加入水和氰化物（具体为氰化钠）进行氰化反应，反应温度为5-15℃，反应完成（1-4小时）后，加酸（具体为硫酸）调整pH为0.5-2.0，并在100-140℃下进行酸化反应，反应完成（1-4小时）后，降温至35-45℃并加入碱（具体为碳酸氢铵）调整pH至5.5-6.5，静置分层，水相进行减压蒸馏，收集110-117℃的馏分，降温（10-20℃）结晶得到DL-泛酸内脂。其中，异丁醛、甲醛和氰化物的摩尔比为1:0.8-1.2:0.8-1.2。 参考文献：CN112457181A...

2,4,6-三(4-氨基苯基)-1,3,5-三嗪，常温常压下为白色或者浅黄色固体粉末，具有显著的碱性，不溶于水和低极性有机溶剂但是可溶于酸性水溶液。2,4,6-三(4-氨基苯基)-1,3,5-三嗪是一种芳香杂环类化合物，其结构中的氨基单元可与醛类化合物发生缩合反应得到相应的亚胺类衍生物，主要用作有机合成中间体可用于超分子化学基础研究。 理化性质 2,4,6-三(4-氨基苯基)-1,3,5-三嗪的分子结构中包含一个氮杂三嗪环和三个氨基苯环，这种结构既赋予了分子良好的稳定性，又为其提供了丰富的反应活性。该物质具有较强的碱性，可与常见的酸性物质结合成盐。该物质的化学转化活性主要集中于其结构中的氨基单元，它可在缩合剂的作用下可与醛类化合物发生缩合反应形成相应的亚胺类衍生物，这种反应为其在有机合成中作为中间体的应用奠定了基础。 缩合反应 图1 2,4,6-三(4-氨基苯基)-1,3,5-三嗪的缩合反应 称取2,4,6-三(4-氨基苯基)-1,3,5-三嗪 (3.54g, 10.0mmol, 1.0当量)和外降冰片烯酸酐(5.4g, 33mmol, 1.1当量)于250mL单颈烧瓶中，然后往上述反应混合物中缓慢地加入甲苯(100 mL)和三乙胺(3 mL)，将所得的反应混合物加热至130 ℃，注意反应溶液一开始由浑浊变为清澈，随着反应的进行反应体系中逐渐会出现沉淀。反应6小时后将反应混合物冷却至室温，然后将其在减压下进行过滤并将滤饼依次用水和乙醇洗涤2-3次，所得的固体产物通过加热的方式进行干燥处理即可得到目标产物分子，其为淡白色固体(7.4 g，产率93%)。[1] 化学应用 2,4,6-三(4-氨基苯基)-1,3,5-三嗪在化学领域中主要用作有机合成中间体，它可用于材料化学和超分子化学基础研究领域。该化合物在材料化学领域的应用主要体现在其特殊的结构上，由于其芳香杂环结构和碱性氨基单元，它可用于制备具有特殊性质的聚合物或液晶材料，为新型材料的设计提供了一种可能的途径。 参考文献 [1] Huang Muhua; 中国发明专利，专利号：CN114057608, 2022. ...

帕金森氏病是一种神经变性疾病，患者常表现为运动迟缓、强直、震颤等症状。左旋多巴是常用的治疗方法之一，但其副作用较多。左旋多巴/卡比多巴联合给药可以减轻副作用，增强药效。 患者常出现“逐渐减弱”事件，需要舌下施用左旋多巴/卡比多巴片剂。然而，目前尚无稳定的液体制剂。患者自行制备混悬剂，但存在生物利用度不完全或稳定性差的问题。 因此，需要研发更安全、更稳定、更易使用的卡比多巴和左旋多巴的液体制剂。 ...

丙酸氯倍他索是一种有机化合物，为抗炎皮质类固醇，具有抗炎作用。同时，具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层。 丙酸氯倍他索的功效作用 丙酸氯倍他索是一种强效糖皮质激素外用制剂，具有抗过敏、抗增生、抗炎、免疫抑制作用。临床上，丙酸氯倍他索用于治疗多种皮肤病，但不应长期使用。 丙酸氯倍他索抗炎作用为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍。长期使用可能会出现多毛、毛细血管扩张、增加感染等副作用。 丙酸氯倍他索头皮敷剂主要用于治疗炎症性皮肤病，如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、体癣等。 ...

介绍 二(乙酰丙酮)铂(II)(Pt(acac)2)，又称为乙酰丙酮铂或二(2，4-戊二酮)合铂(1I)，淡黄色结晶粉末，分子量393.3，铂含量49.4%-49.8%，易溶于丙酮、卤代烷烃，微溶于苯、乙醇，不溶于水。 二(乙酰丙酮)铂(II) 应用 二(乙酰丙酮)铂(II)常用作金属有机气相沉积(MOCVD)前驱体制备表面涂层、薄膜、纳米颗粒或电极材料，或用作催化剂前驱体制备高分散负载型催化剂，也可做直接作催化剂用在均相、非均相氢化等催化反应中，在新材料及精细化工领域有十分广阔的应用空间。 合成 二(乙酰丙酮)铂(II)的合成工艺为： (1)将氯铂酸配制为0.010.4mo1/L的溶液，加入8~10%质量分数的碱溶液调节pH至7~9；所述碱溶液是氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液和碳酸氢钾溶液中的任意一种； (2)然后向步骤(1)所得溶液中加入促络合剂和乙酰丙酮，将温度控制在50~90℃，反应0.5一4h;再加入还原剂，继续反应1一2h后结束反应，收集粗品，采用去离子水将粗品洗至无氯离子，烘干后以醇重结晶，即得二(乙酰丙酮)铂(II)产品； 具体步骤：取含铂量100g/L的氯铂酸溶液100mL，加入三口反应瓶，搅拌下加入10%质量分数的氢氧化钠溶液调节溶液pH=8，加入促络合剂-乙二胺四乙酸12g，加入40mL乙酰丙酮，升温至65℃反应2h，再加入3.4g水合肼作为还原剂，升温85℃反应2，停止反应，收集沉淀即为粗品，将粗品洗涤干燥后，用乙醇重结晶，得到二(乙酰丙酮)铂(II)产品12.20g，收率60%[1]。 该方法以氯铂酸为起始原料，原料易得易制，相较氯亚铂酸钾成本低廉；制备时首先在碱性条件下反应得到羟铂酸钠，加入促络合剂和乙酰丙酮，避免加入还原剂时引起的过度还原或歧化生成单质铂和四价铂，造成收率降低以及污染最终产品的现象，再加入还原剂反应得产品二(乙酰丙酮)铂(II)，其余铂易从反应液中回收提纯再使用，整个工艺步骠简单，适用于工业化生产。 参考文献 [1]雷婧,杨拥军,雷涤尘,等.一种二(乙酰丙酮)铂(II)的制备方法及其应用[P].湖南:CN201710169724.2,2017-06-13....

生物转化法是一种有效的方法，可用于获取人参皂苷 Rd，这为人参皂苷的生产提供了可持续且环境友好的途径。通过微生物或其他生物体的代谢活性，将人参皂甙等前体转化为人参皂苷Rd，为其在医药领域中的应用提供了新的生产途径和研究方向。 简述：人参是中国、韩国、日本等东亚国家广泛使用的著名中药材，目前，人参根及其提取物是应用最为广泛的中药材。现代药理研究证明，人参皂苷是人参的主要有效成分，具有广泛的药理作用，如抗炎、抗癌、抗病毒、调节免疫力、促进新陈代谢、改善心血管系统和神经系统功能，而最多的注意力集中在人参皂苷 Rd上。 人参皂苷 Rd属于原人参二醇(PPD)型人参皂苷，具有多种强大的药理活性，包括抗炎、抗肿瘤、神经保护作用、心血管保护、免疫调节和其他有益的健康作用。然而，野山参中人参皂苷Rd的含量很低，而传统的化学转化生产方法，如加热、弱酸水解和碱处理，存在一些不可避免的缺点，例如产率较低、非特异性反应导致副反应较多等。因此，人们已经对人参皂苷Rb1、Rb2和Rc的生物转化进行了研究，因为生物转化具有高选择性、环境友好等优势。 生物转化研究： 人参皂苷 Rd的含量与不同的野山参和部分人参不同，范围为0.02%-1.66%。此外，从天然产物中分离出Rd既困难又昂贵； 因此，微生物酶促转化已成为人参皂苷 Rd的主要转化方式，因为它具有独特的选择性、温和的反应条件和环境相容性（如下图）。 1. 酶法转化 人参皂苷 Rd 是一种具有三个糖部分的四环达玛烷型三萜，其结构与 Rb1、Rb2 和 Rc 相似，但在 C-20 位缺少一个外部糖苷部分。利用酶法转化法通过水解糖苷键制备人参皂苷具有选择性高、反应条件温和、环境友好等独特优势。因此，使用特定的糖苷酶（如 α-l-阿拉伯呋喃糖酶、α-l-阿拉伯吡喃糖酶、β-葡萄糖苷酶或果胶酶）水解单糖残基，可以从 Rb1、Rb2 和 Rc 中获得人参皂苷Rd。 （ 1）阿拉伯呋喃糖苷酶 人参皂苷 Rc 是人参的主要成分之一，占人参皂苷总量的 7–22%，含有一个阿拉伯呋喃糖基部分和三个吡喃葡萄糖基部分，因此，阿拉伯呋喃糖苷酶和葡萄糖苷酶可将 Rc 转化为去糖基化的人参皂苷。为了提高人参皂苷 Rd 的生物转化率和优化酶学性质，近年来出现了关于阿拉伯呋喃糖苷酶的研究。An 等 [5] 从土壤细菌 Rhodanobacter ginsenosidimutans Gsoil 3054T 中克隆出一种重组 α-l-阿拉伯呋喃糖苷酶 AbfA，该酶能将人参皂苷 Rc 生物转化为人参皂苷 Rd。重组 AbfA 表现出底物特异性活性，可用于人参皂苷的生物转化，因为它仅水解人参皂苷 Rc 及其衍生物中的阿拉伯呋喃糖部分，而不水解人参皂苷 Rb1 或 Rb2 中的其他糖基。次年，同一研究小组报道了一种新型重组 α-l-阿拉伯呋喃糖酶 (Abf22-3)，该酶来自从韩国发酵食品泡菜中分离的人参皂苷转化明串珠菌属 22-3，可将人参皂苷 Rc 生物转化为 Rd。结果表明，在 pH 6.0 和 30 ℃ 的最佳条件下，24 小时后超过 99.5% 的 Rc 转化为 Rd。 （ 2）β-葡萄糖苷酶 β-葡萄糖苷酶是一类异质性酶，能够裂解芳基和烷基 β-葡萄糖苷、β-连接寡糖苷和几种其他寡糖的 β-糖苷键。一些重组酶，尤其是具有不同底物特异性的 β-葡萄糖苷酶，已广泛应用于生产稀有人参皂苷。迄今为止，人们已将大量注意力集中在利用 β-葡萄糖苷酶将人参皂苷 Rb1 转化为 Rd 上。来自嗜极菌 Thermotoga thermarum DSM5069 的耐热 β-葡萄糖苷酶 Tt-BGL 可选择性地将人参皂苷 Rb1 转化为人参皂苷 Rd，且生产率很高。 （ 3）果胶酶 果胶酶专一性水解原人参二醇（ PPD）型人参皂苷，是一种将人参皂苷Rb1转化为Rd的选择性酶。Fang等通过酶辅助提取与选择性酶解相结合，探索了人参皂苷Rd的一锅法生产工艺，在52.5℃、pH 6.0条件下获得了较高的产量，表明果胶酶可作为生产人参皂苷Rd的高效酶。 2. 微生物转化 微生物转化也是 Rd的主要生产方法。酶促转化的机理是利用酶的催化活性水解人参皂苷，具有反应周期短、污染少、产物纯度高等优点;但反应条件难以控制，酶易失活，酶的分离纯化过程复杂。相比之下，微生物转化的特点是成本低、副产物少、应用广泛，但转化时间长、生物转化率低等缺点是不可避免的。因此，人参皂苷的酶-微生物转化在实际生产过程中具有自身的特点，并相辅相成。Rd的产生可以通过微生物方法实现，包括真菌、细菌、肠道微生物群和食品微生物。 参考： [1]Li J, Huang Q, Yao Y, et al. Biotransformation, pharmacokinetics, and pharmacological activities of ginsenoside Rd against multiple diseases[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 909363. [2]Song X, Wang L, Fan D. Insights into recent studies on biotransformation and pharmacological activities of ginsenoside Rd. Biomolecules 2022; 12: 512[J]. ...

α - 乙酰基 -γ- 丁内酯作为一种重要的化学合成中间体，具有广泛的应用价值。本文将探讨α - 乙酰基 -γ- 丁内酯的具体应用，以供相关研究人员参考。 背景：α - 乙酰基 -γ- 丁内酯是非常重要的医药和农药合成中间体、有机化工原料，在许多化学合成中发挥着重要作用。 应用： 1. 合成 3 ， 5- 二氯 -2- 戊酮 1.1 方法一：以α - 乙酰基 -γ- 丁内酯为起始原料，经氯化、氮气置换、溶剂回收、水解开环、脱羧和亲核氯代 一锅法可合成 3 ， 5- 二氯 -2- 戊酮。具体步骤如下： 向 250 mL 的三口反应瓶中加入 25.9 g （ 0.20 mol ） α- 乙酰基 -γ- 丁内酯， 123.7 g （ 1.25 mol ） 1 ， 2- 二氯乙烷，搅拌并升温至 30℃ ， 4 h 内通入 17.2 g （ 0.24 mol ）氯气，通气完毕，保温反应 2 h 。 反应完毕后用氮气置换反应釜中过量氯气和氯化氢气体，减压回收溶剂，加入 36.7 g （ 0.37 mol ）浓盐酸，缓慢升温至 90℃ 反应 6 h ，反应完毕后，过滤，滤液静置分层，有机相用 70 mL 10% 的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层减压（ 1.7 kPa ）蒸馏收集 76~ 78 ℃的馏分。得到 22.6 g 3 ， 5- 二氯 -2- 戊酮，含量 95.5% ，总收率 70.5% （以 α- 乙酰基 -γ- 丁内酯计）。 1.2 方法二：α - 乙酰基 -γ- 丁内酯与氯气在无溶剂条件下发生氯化反应，得到 α- 氯 -α- 乙酰基 -γ- 丁内酯和副产氯化氢， α- 氯 -α- 乙酰基 -γ- 丁内酯在少量水和氯化氢的存在下进行开环、氯代和脱羧反应可得到 3,5- 二氯 -2- 戊酮。具体步骤如下： （ 1 ）α - 氯 -α- 乙酰基 -γ- 丁内酯的合成 在装有机械搅拌、温度计和尾气捕集装置的 500 mL 四口反应瓶中加入 128.8 g （ 1.00 mol ， 99.5% ， 1.0 eq ） α- 乙酰基 -γ- 丁内酯，降温至 0℃ ；开始通入 74.5 g （ 1.05 mol ， 99.9% ， 1.05 eq ）氯气，控温不超过 5℃ ，约 3 h 通完；通氯结束后，继续保温 1 h 反应结束；称重得到反应液 178.4 g （含 HCl 约 13.4 g ， α- 氯 -α- 乙酰基 -γ- 丁内酯计 1.0 mol ），无须转料直接进入下一步的反应；尾气捕集装置收集 到 24.9 g （ 0.68 mol ， 99.0% ） HCl 气体，可直接用于下一步反应。 （ 2 ） 5- 二氯 -2- 戊酮的合成 向上述反应体系中加入 9.0 g （ 0.50 mol ， 99.9% ， 0.5 eq ）水，缓慢升温至 40℃ ，且升温时体系中无气体逸出；然后，缓慢通入约 40.0 g （ 1.10 mol ， 99.0% ， 1.1 eq ）氯化氢，约 3 h 通完；继续保温反应 1 h 反应（使用尾气捕集装置收集 15.0 g 氯化氢气体，可直接用于下批反应），而后缓慢升温至 80℃ ，保温反应 2 h ；反应结束后静置分层，分出 9.1 g 水（含少量 3 ， 5- 二氯 -2- 戊酮），可直接套用于下批 3 ， 5- 二氯 -2- 戊酮反应中；有机相减压蒸馏得到 151.8 g 3 ， 5- 二氯 -2- 戊酮（沸程 71~72℃ ， 1330 Pa ），含量 97.0% ，收率 95.0% （以 α- 乙酰基 - γ- 丁内酯计）。 2. 合成丙硫菌唑中间体 1- 氯 -1- 氯乙酰基环丙烷 以α - 乙酰基 -γ- 丁内酯为原料，不加溶剂，低温下与氯化硫酰反应，得到的中间体 1 ，均匀滴入盐酸水溶剂中，快速升温至回流完成水解得到中间体 2 ；在稀碱溶液和相转移催化剂存在下，完成关环反应；二氯甲烷为溶剂，在少量甲醇的存在下，经氯化硫酰氯化得到产物 1- 氯 -1- 氯乙酰基环丙烷。该合成工艺简便、单元反应收率高，合并了氯化、水解反应，简化了后处理过程，三废量少，符合工业化生产的要求，具有重要的应用前景。 4 步反应总收率为 76.7% 。 参考文献： [1]丁亚伟 , 张绍勇 , 杨丙连 . 中间体 3,5- 二氯 -2- 戊酮的绿色合成工艺开发 [J]. 精细化工中间体 , 2021, 51 (05): 27-30. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2021.05.006 [2]曾敬 , 曾雪云 , 刘民华等 . 一锅法合成 3,5- 二氯 -2- 戊酮 [J]. 精细化工中间体 , 2018, 48 (02): 19-21. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2018.02.004 [3]王涛 . 丙硫菌唑中间体的合成 [J]. 农药 , 2018, 57 (03): 162-164. DOI:10.16820/j.cnki.1006-0413.2018.03.002 ...

吡啶甲酸铬是一种营养补充剂，用于预防铬缺乏症，并可能对某些医疗条件有积极的影响。它可以帮助调节体内脂肪和碳水化合物的代谢，改善胰岛素抵抗和降低血液中的胆固醇水平。 铬是人体所需的微量矿物质，当与吡啶酸结合时，就形成了吡啶甲酸铬。它可以防止铬缺乏症的发生，这可能由于不良的饮食、压力和老化引起。 在添加吡啶甲酸铬补充剂到日常饮食之前，建议咨询医生或专业人士的意见，以确保安全和有效性。 研究表明，吡啶甲酸铬可以改善糖尿病标志物，减轻葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。此外，它还可以降低血液中的胆固醇和甘油三脂水平，有助于预防心脏病和中风。 ...

头孢呋辛是一种由英国葛兰素公司研发的二代头孢菌素抗生素。它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，抑制细胞分裂和生长，从而杀死细菌。头孢呋辛广谱抗菌作用，适用于多种感染。然而，在头孢呋辛的制备过程中，会产生头孢呋辛钠杂质I，这给环保处理带来了压力。 制备方法 方法1：头孢呋辛钠杂质I的制备工艺包括以下步骤： S1、制备呋喃酮酸：将氧化剂滴加到2-乙酰呋喃中，滴加完毕后，向反应液中加入盐酸以调节pH值至强酸性，得到呋喃酮酸溶液。 S2、向步骤S1中得到的呋喃酮酸溶液中加入过量的醇溶液，并加入催化量的浓硫酸进行搅拌反应，然后蒸馏除去易挥发组分，得到呋喃酮酸酯溶液。 S3、向步骤S2中得到的呋喃酮酸酯溶液中滴加甲氧胺溶液以调节pH值至酸性，并保温3-5小时，得到2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯溶液。 S4、在25℃下，用碱性溶液将步骤S3中得到的2-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸甲酯溶液的pH值调节至11.5-12，保温搅拌5-6小时，然后用盐酸调节pH值至6.5-7.5，用有机溶剂进行萃取，得到头孢呋辛钠杂质I溶液。 方法2：头孢呋辛钠杂质I的制备工艺如下： 1)制备2-氧代-2-呋喃乙酸：将2-乙酰呋喃、五水合硫酸铜、水、浓盐酸、98％浓硫酸放入三口瓶中，搅拌升温至65℃，然后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，控制滴加时间。接着滴加磷酸和亚硝酸钠水溶液，调节pH值至2，保温后得到含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液。 2)制备2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸：将含有2-氧代-2-呋喃乙酸的反应液用NaOH水溶液调节pH值至3，然后用二氯甲烷进行萃取。向水相中加入甲氧胺盐酸盐溶液，保持温度并反应，然后加入硫化钠和活性炭，搅拌保温后进行萃取，最后经过干燥得到2-甲氧亚氨基-2-呋喃乙酸。 主要参考资料 [1] CN107892678-可回收呋喃酮酸的呋喃铵盐制备工艺 [2] CN201510827751.5高选择性制备呋喃铵盐的方法 ...

背景技术 苯基烷基醚可以通过醚键断裂反应脱除烷基而制备苯酚。这种有机反应通常在Bronsted酸或Lewis酸的作用下进行。常用的Bronsted酸包括HCl、HBr和HI，常用的Lewis酸包括BBr 3 和AlCl 3 等。然而，当底物含有对酸、碱敏感的官能团时，使用这些方法脱甲基会比较困难，例如丁香酚或2-烯丙基酚，使用这些方法只能得到中等偏低的收率。 为了解决这个问题，Lange开发了一种使用AlCl 3 -叔胺的方法，并成功地应用于香兰素等邻羟基苯甲醚的脱甲基反应（US3256336）。然而，由于AlCl 3 断裂醚键的反应活性一般，用于脱除丁香酚等含有对酸敏感的官能团的底物时，收率不高。为此，Arifin等人开发了AlCl 3 -DMS方法（Indon.J.Chem.2015,15,77)，但是用于丁香酚脱甲基反应的产率仍然非常低（约30%）。CN106278825A公开了一种用三碘化铝-吡啶断裂醚键的方法，以接近定量的产率脱除了丁香酚的甲基，但是由于吡啶通过与二碘化铝的络合影响了三碘化铝的亲氧性，导致该方法仅能用于邻羟基苯基烷基醚，而不能用于不含邻位羟基的苯基烷基醚的醚键断裂。2-烯丙基酚则是一个很好的应用制备案例。 合成方法 制备一：向一个100ml茄形瓶中分别加入三碘化铝1.538g、乙腈40ml、DIC 0.042g和2-烯丙基苯基苄基醚0.761g，加热至80℃，反应18小时后停止搅拌，冷至室温后向茄形瓶中加入2mol/L的稀盐酸10ml酸化，用乙酸乙酯50mlx3萃取，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液10ml洗涤，再用饱和食盐水10ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析（淋洗剂为乙酸乙酯／石油醚＝1:4，体积比）纯化，得到0.314g 2-烯丙基酚（浅黄色油状液体，产率68%）。 制备二：向一个100ml茄形瓶中分别加入三碘化铝2.144g、乙腈40ml、DIC 0.149g和2-烯丙基苯基十二烷基醚1.445g，加热至80℃，反应18小时后停止搅拌，冷至室温后向茄形瓶中加入2mol/L的稀盐酸10ml酸化，用乙酸乙酯50mlx3萃取，合并有机相，先用硫代硫酸钠饱和水溶液10ml洗涤，再用饱和食盐水10ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物通过快速柱层析（淋洗剂为乙酸乙酯／石油醚＝1:4，体积比）纯化，得到0.201g 2-烯丙基酚（浅黄色油状液体，产率31%）。 参考文献 [1]荆楚理工学院. 一种苯基烷基醚的醚键断裂方法:CN201710682010.1[P]. 2020-09-22. ...

煌绿乳糖胆盐肉汤（BGLB）是一种用于测定大肠菌群的多管发酵法的确证试验。它的原理是通过大肠菌群细菌对乳糖的发酵、产酸产气以及革兰氏染色阴性、无芽孢、呈杆状等特性进行检验，从而得出水样中的总大肠菌群数。试验结果以最可能数（MPN）表示。 煌绿乳糖胆盐肉汤的培养基配方为每升蛋白胨10g、乳糖10g、牛胆粉20g、煌绿0.0133g，最终pH值为7.2±0.2。 煌绿乳糖胆盐肉汤的应用 用于赛里木酸奶中产粘乳酸菌的分离筛选及发酵工艺的研究 通过传统微生物分离纯化与分子鉴定技术，对赛里木酸奶中的产粘乳酸菌进行了鉴定，并将筛选得到的菌株应用于实验室制备拉丝酸奶的组合发酵实验。研究旨在利用现代技术还原出这种传统食品的风味和质地。 实验结果表明，赛里木酸奶中乳酸菌含量较高，为108CFU/ml，比国标中对酸牛奶的乳酸菌含量高出1-2个数量级。酵母菌含量为104CFU/ml。煌绿乳糖胆盐肉汤培养基中未发生产气现象，赛里木拉丝酸奶中大肠菌群为阴性，也不存在霉菌及其孢子。 通过传统微生物分离纯化的方法，从赛里木酸奶中获得了瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilic）两株产粘乳酸菌。 参考文献 [1] Antimicrobial activity and protective properties of vaginal lactobacilli from healthy Bulgarian women[J]. Silviya P. Dimitonova, Svetla T. Danova, Julia P. Serkedjieva, Boris V. Bakalov. Anaerobe. 2007(5) [2] Succession of bacterial and fungal communities during a traditional pot fermentation of rice vinegar assessed by PCR-mediated denaturing gradient gel electrophoresis[J]. Shin Haruta, Shintaro Ueno, Isao Egawa, Kazunori Hashiguchi, Akira Fujii, Masanobu Nagano, Masaharu Ishii, Yasuo Igarashi. International Journal of Food Microbiology. 2006(1) [3] Exopolysaccharides production in Lactobacillus bulgaricus and Lactobacillus casei exploiting microfiltration[J]. C. Schiraldi, V. Valli, A. Molinaro, M. Cartenì, M. Rosa. Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology. 2006(5) [4] Application of PCR, rep-PCR and RAPD techniques for typing of Lactococcus lactis strains[J]. Folia Microbiologica. 2005(2) [5] 玛依诺·木图拉. 赛里木酸奶中产粘乳酸菌的分离筛选及发酵工艺的研究[D]. 南京农业大学, 2010. ...

氨甲环酸是赖氨酸合成衍生物，属于抗纤溶药，具有强效止血特性。它的止血机制类似于氨基己酸和氨甲苯酸，但其作用更强，强度是氨基己酸的7～10倍、氨甲苯酸的2倍，而毒性相近。氨甲环酸的化学结构与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解和溶解，最终实现止血效果。 氨甲环酸的适应证是什么？ 氨甲环酸适用于防治各种出血，包括急性、慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的出血。适应证包括：(1)前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺、肝等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；(2)用作组织型纤溶酶原激活物、链激酶及尿激酶的拮抗物，上述药物过量时用于止血；(3)人工流产、胎盘早剥、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血；(4)月经过多，眼前房出血及严重鼻出血；(5)防止或减轻凝血因子VI或凝血因子IX缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血；(6)中枢动脉瘤破裂所致的轻度出血；(7)治疗遗传性血管神经性水肿，可减少其发作次数和严重度；(8)血友病患者发生活动性出血，可联合应用本品。 氨甲环酸的典型不良反应有哪些？ 抗纤维蛋白溶解药(氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲环酸)的典型不良反应包括少见的血栓形成和低血压。偶尔会出现用药过量导致的颅内血栓形成和出血。快速静脉滴注可能引发低血压、心律失常。少数人可能出现惊厥和心脏或肝脏损害。大剂量或疗程超过4周可能导致肌痛、软弱、疲劳、肌红蛋白尿，甚至肾衰竭等，但停药后可缓解和恢复。 氨甲环酸的禁忌证有哪些？ 氨甲环酸的禁忌证包括：(1)有血栓病史者；(2)有血栓形成倾向或过去有血管栓塞者、弥散性血管内凝血高凝期患者。 氨甲环酸与其他药物有哪些相互作用？ 1.两种促凝血药合用时，应警惕血栓形成。两药使用间隔8小时以上较为稳妥。其中，酚磺乙胺和其他止血药(氨甲苯酸、维生素K1等)合用，可增加止血效果。但不可与氨基己酸混合注射，以防引起中毒。 2.口服避孕药、雌激素、凝血酶原复合物与氨基己酸、氨甲环酸合用，有增加血栓的风险。 使用氨甲环酸需要注意什么？ (1)氨甲环酸对有血栓形成倾向(急性心肌梗死)者忌用。有血友病或肾盂病变者发生大量血尿时慎用。 (2)本品一般不单独用于DIC所致的继发性纤溶性出血，以防进一步血栓形成，影响脏器功能，特别是急性肾衰竭，故宜在肝素化的基础上应用本品。在DIC晚期，以纤溶亢进为主时也可单独应用本品。 (3)蛛网膜下原出血和颅内动脉瘤出血应用本品止血时优于其他抗纤溶药，但必须注意并发脑水肿或脑梗死的危险性。 (4)鉴于老年人的血液黏滞度增加，血脂偏高，血管硬化等，大剂量应用氨甲苯酸等促凝药，可促进血液凝固，使血流缓慢，易形成脑血栓，必须慎用。 (5)口服避孕药、雌激素和氨基己酸、凝血酶原复合物与本品合用，有增加血栓形成的危险。 ...

碘补充剂可以作为非处方药存在于多种复方维生素和矿物质制剂中，也可用于抗菌皮肤制剂。食盐中通常含有少量碘，以预防碘缺乏。甲状腺功能异常时才需要使用处方的碘制剂。 碘对机体的作用是什么？ 碘是甲状腺激素形成所必需的，该激素可调节体内能量的产生，促进生长发育和协助脂肪的消化。 除了碘补充剂，还有哪些饮食和天然来源可以获取碘？ 海产品是碘的丰富来源，同时面包和奶制品如牛奶也是主要的碘来源之一。含碘食盐也是一个很好的碘来源。在沿海地区，碘也可以通过空气吸入机体。 每日所需的碘摄入量是多少？ 根据年龄段，每日所需的碘摄入量为：50ug（出生至3个月）；60ug（4～12个月）；70ug（1～3岁）；100ug（4～6岁）；110ug（7～10岁）；130μg（11～14岁）和140μg（15岁及以上）。 什么情况下需要补充碘？ 大部分饮食中已经含有充足的碘，食用含碘食盐通常可以补充任何碘缺乏。因此，除非医生建议，很少需要使用碘补充剂。过度摄入生的卷心菜或坚果可能会降低甲状腺对碘的吸收，同时碘摄入不足也会引起碘缺乏。使用海带进行补充是有益的。 对于长期暴露于放射性碘环境的成年人群，可一次性给予100mg碘（170mg碘化钾）来预防甲状腺吸收放射性物质；对于儿童应根据年龄使用更少的剂量。碘可用于治疗未行手术治疗的甲亢，含碘的化合物也可用作X线对比剂。 碘缺乏会导致哪些症状？ 碘缺乏可能引起甲状腺肿和甲状腺功能低下。甲状腺功能低下的症状包括疲劳、躯体和精神迟钝、体重增加、面部浮肿和便秘。碘缺乏的母亲生产的婴儿可能出现昏睡和进食困难。如果不予处理，许多婴儿会出现生长发育迟缓和智力迟钝。 治疗碘缺乏时的剂量使用范围是多少？ 治疗碘缺乏需要每日使用150ug碘，然后确保使用含碘的食盐。 过量摄入碘会有什么风险和症状？ 食物中天然存在的碘是无毒的，但是长期大剂量（每日6mg或更多）的使用可能会抑制甲状腺的活性。大剂量碘化物的过量使用可能会引起腹痛、呕吐、血性腹泻，以及甲状腺和唾液腺的肿胀。 ...

红霉素软膏是一种常见的家庭常备消炎药，但它并非“神药”，在使用过程中需要注意一些事项。 红霉素软膏主要成分包括红霉素、液蜡和凡士林，属于抗生素药物，对细菌有抗菌杀菌作用，广泛应用于医疗救助中。 红霉素属于大环内酯类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥作用，对革兰阳性细菌和沙眼衣原体有抗菌作用，是一种常用的广谱抗生素药物，适用于多种常见病。 红霉素软膏的六大用途： 1. 皮肤感染：红霉素软膏可用于治疗和预防脓包疮等化脓性皮肤病及溃疡面的感染，也适用于口周和肛周等部位的感染。 2. 轻微创伤：红霉素软膏可用于身体轻微挫伤、划伤或其他创伤的治疗。 3. 轻度烧烫伤：红霉素软膏适用于小面积的烧伤和烫伤。 4. 蚊虫叮咬：红霉素软膏可用于清洗和消毒蚊虫叮咬部位，并涂抹适量药膏。 5. 流鼻血：红霉素软膏可用于涂抹鼻中隔部位，以预防和改善鼻腔内环境，减少流鼻血的发生。 6. 口角炎：红霉素软膏可用于治疗细菌性口角炎，同时配合维生素B2的口服。 红霉素软膏作为外用消炎药，需要正确使用，避免一些错误操作。长期不正确使用可能会导致皮肤干燥和细菌耐药性的增加。 1. 不能用来祛除青春痘 红霉素软膏并不适用于治疗青春痘等经常复发的情况，长期使用可能导致皮肤干燥和细菌耐药性的增加。 2. 敏感部位慎用 红霉素软膏对眼睛、口腔、鼻黏膜等敏感部位有一定的损害，应避免接触这些部位。中医药膏在治疗敏感部位时更为适用，因为它们由纯天然中草药成分制成，对敏感皮肤和粘膜无刺激性。 3. 过敏体质慎用 对于易过敏体质的人来说，红霉素软膏可能会引发不良反应，如局部烧灼感、干燥、发痒和红斑等，因此应避免使用。 4. 不能用于大面积创伤 红霉素软膏只适用于小面积创伤，对于大面积烫伤、擦伤和烧伤等无效。对于严重的创口，如褥疮和痔疮，应使用专门的治疗膏药。 ...

氰乙酸叔丁酯是一种无色液体，沸点为107-108℃。它是医药和农药生产中的重要中间体，常用于有机合成。 制备方法 已知有多种制备氰乙酸叔丁酯的方法。其中包括氯醋酸叔丁酯与NaCN或KCN反应的方法，氰基乙酰氯与叔丁醇及N，N-二甲基苯胺反应的方法，以及氯乙腈与CO和叔丁醇反应的烷氧羰基化方法。然而，这些方法存在原料不易得以及需要在CO存在下高压反应的问题。 CN102633681A公开了一种合成氰乙酸叔丁酯的方法，具体步骤如下： a. 在反应容器中，加入氰乙酸甲酯、叔丁醇和叔丁醇钠或叔丁醇钾。其中，叔丁醇与氰乙酸甲酯的摩尔比为0.5~4:1，叔丁醇钠或叔丁醇钾的使用量为反应物总重量的0.1%~1%。 b. 打开搅拌器，开始加热，反应温度为80-200°C，反应时间为6-12小时。 c. 减压回收未反应的叔丁醇，并将回收的叔丁醇用于下一批反应。 d. 用醋酸调节pH值至6-8。 e. 对料液进行精馏，收集未反应的氰乙酸甲酯和产品氰乙酸叔丁酯。将未反应的氰乙酸甲酯用于下一批反应。 这种制备方法具有高产率、少杂质、易处理、高纯度的产品，生产工艺条件温和，所需设备简单，原料充足且价格便宜，环保，易于工业化生产，能够满足市场需求，具有很高的使用价值。 ...

邻硝基苯甲醛是一种重要的化工中间体，广泛应用于医药、农药、染料以及其它有机合成中。在医药领域，邻硝基苯甲醛主要用于合成治疗心血管疾病药物。然而，目前邻硝基苯甲醛的合成工艺仍然停滞在老旧的方法上。市场需求不断攀升，我们需要探索新的合成路线。 邻硝基苯甲醛的性质 邻硝基苯甲醛是一种淡黄色粉末晶体或亮黄色针状结晶。它能随水蒸气挥发，具有苯甲醛的香味。它易溶于乙醇、乙醚、苯等有机溶剂，微溶于水。在空气中，它容易被氧化成邻硝基苯甲酸；在光照条件下，它容易歧化成邻硝基苯甲醇，因此需要避光保存。在工业连续生产中，如果要大批量储存，更要考虑用惰性气体如氮气进行保护。 邻硝基苯甲醛的合成方法 图1 邻硝基苯甲醛的合成路线 邻硝基苯甲醛的合成方法可以通过将基质和催化剂加入烧瓶中，在适当的温度下进行反应。反应过程中需要监测反应进度，并通过萃取和干燥得到纯净的邻硝基苯甲醛。具体的合成路线可以参考图1。 邻硝基苯甲醛的用途 邻硝基苯甲醛除了在医药领域用于合成药物外，还可以作为合成消旋-四卟啉的原料，用于制备抗体酶。此外，它的衍生物邻氨基苯甲醛还可以用于合成喹啉类化合物。邻硝基苯甲醛在合成抗心绞痛药物硝苯地平方面的需求逐年上升。此外，它还可以用于合成其他有机化合物。 参考文献 [1] 黄嘉苗. 邻硝基苯甲醛的合成工艺研究[D].湖南师范大学,2021.DOI:10.27137/d.cnki.ghusu.2021.002096. [2] Hajipour, Abdol Reza; Karimi, Hirbod; Masti, Amir. An efficient selective oxidation of alcohols with iron zirconium phosphate under solvent-free conditions. Monatshefte fuer Chemie (2016), 147(2), 413-423. ...

4-硝基苯丙酮是一种固体，可溶于大部分有机溶剂，但不溶于水。它是苯丙酮类衍生物，可用于有机合成和医药化学中间体的制备。它在极性溶剂中溶解度较高，但在非极性溶剂中溶解度较低。在碱性条件下，它的苄位的氢原子可以被碱拔除，生成相应的碳负离子。 如何合成4-硝基苯丙酮？ 图1 4-硝基苯丙酮的合成路线 合成4-硝基苯丙酮的方法是在烘箱干燥的Schlenck反应管中加入相应的4-硝基苯胺和水杨酸，然后加入乙酸烯醇酯、溶剂MeCN和H2O。接着加入叔丁基亚硝酸，继续搅拌反应混合物，最后用乙酸乙酯萃取反应混合物并纯化，即可得到目标产物分子4-硝基苯丙酮。 4-硝基苯丙酮的应用领域有哪些？ 4-硝基苯丙酮可广泛应用于合成化学、化学分析和物理化学研究等领域。由于硝基的强吸电子性质，它的苄位可以进行一系列官能团化反应，包括烷基化和羟基化等。 参考文献 [1] Felipe-Blanco, Diego; et al Advanced Synthesis & Catalysis (2018), 360(14), 2773-2778 [2] Wienhoefer, Gerrit; et al Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2013), 49(80), 9089-9091 ...

对甲酰基苯甲酸甲酯是一种有机合成重要中间体，可用于合成多种精细化工产品。它是聚酯材料和纤维的重要荧光增白剂的制备关键中间体，也是特殊合成材料中荧光单体的原料之一。因此，对甲酰基苯甲酸甲酯具有广泛的使用价值。 制备方法 本文介绍了一种以对甲酰基苯甲酸为起始物料，经酯化反应制备对甲酰基苯甲酸甲酯的方法。 图1 对甲酰基苯甲酸甲酯的制备 实验操作 对甲酰基苯甲酸的纯化：在2000ml带搅拌的反应瓶中，加入无水亚硫酸钠、水和制备对苯二甲醛产生废料，经过一系列步骤得到纯对甲酰基苯甲酸。 加压酯化：将无水甲醇、纯对甲酰基苯甲酸和对甲基苯磺酸混合后，在耐蚀压力釜中进行加热反应，得到粗对甲酰基苯甲酸甲酯。 对甲酰基苯甲酸甲酯的精制：通过一系列步骤，将粗对甲酰基苯甲酸甲酯进行纯化，得到高纯度的对甲酰基苯甲酸甲酯。 参考文献 [1] Miyamoto, Kazunori; Tada, Norihiro; Ochiai, Masahito Journal of the American Chemical Society, 2007 , vol. 129, # 10 p. 2772 - 2773 ...

胆固醇 是一种脂质类物质，对人体起着重要作用。然而，高胆固醇水平会对身体造成危害，与心血管疾病密切相关。因此，保持健康需要控制胆固醇水平。本文将介绍一些与胆固醇相关的药品信息，以及通过生活方式来控制胆固醇水平的方法。 1. 生活方式控制 控制饮食是控制胆固醇的重要方法。应限制高胆固醇食物的摄入，如肉类、奶酪和蛋黄等。同时，增加摄取富含纤维素的食物，如水果、蔬菜、全麦面包和燕麦片等。适度的体育锻炼也有助于控制胆固醇水平。 2. 他汀类药物 他汀类药物是一类常用于降低胆固醇水平的药物。它们通过抑制胆固醇合成酶来降低胆固醇的合成，从而减少血液中的胆固醇水平。市面上常见的他汀类药物有阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。他汀类药物是口服药物，需按医生处方使用。 3. 核苷酸聚合酶抑制剂 核苷酸聚合酶抑制剂是一种新型的降低胆固醇的药物。它们通过阻断胆固醇的吸收来减少胆固醇水平。常见的核苷酸聚合酶抑制剂有依折麦布和艾柏西贝。这些药物需在医生指导下使用。 4. 树脂类药物 树脂类药物是另一种降低胆固醇水平的药物。它们通过结合胆固醇来防止其被吸收，从而减少胆固醇水平。常见的树脂类药物有胆酸树脂和离子交换树脂。这些药物需在医生指导下使用。 总之，控制 胆固醇 水平对于预防心血管疾病非常重要。通过适当的饮食和体育锻炼可以帮助控制胆固醇水平，但是有些人需要使用药物来帮助降低胆固醇水平。 ...

1-氯十二烷是一种长链卤代烃，常温下呈透明至淡黄色液体。它不溶于水，但可溶于苯和乙醇。作为一种卤代烷烃，1-氯十二烷可用作表面活性剂、增塑剂及有机合成的中间体。然而，需要注意的是，该物质对眼睛、黏膜和皮肤有较强的刺激性，使用时应采取保护措施。 1-氯十二烷的性质是怎样的？ 1-氯十二烷可以与丙酮、四氯化碳和石油醚混溶。当遇到明火或高温时，它会燃烧分解并释放出有毒气体。此外，1-氯十二烷可能对人体有致癌风险，并可引起呼吸道刺激。长期接触该物质可能导致皮肤干燥，因为它会使皮肤失去油脂。此外，1-氯十二烷对水生生物具有极大的毒性，并且会对环境造成长期持续的影响，因此应避免将其释放到环境中。 1-氯十二烷的制备方法是什么？ 1-氯十二烷可以通过将十二醇经氯化亚砜氯化而得到。 图1 1-氯十二烷的合成路线 制备方法如下：向装有NBS (1.4 mmol )的烧瓶中加入无水二氯甲烷(10 ml)，再加入PPh3 ( 1.6 mmol )。该反应为放热反应，需要在室温下进行。然后向该混合物中加入1-十二醇( 1 mmol)，并在室温下搅拌反应若干个小时。在GC分析的基础上检测到反应( 13 h )结束后，直接将反应混合物在真空下进行浓缩以蒸发溶剂。所得的粗品经硅胶柱层析纯化（正戊烷洗脱），即可得到1 -溴代十二烷。[1] 1-氯十二烷有哪些应用？ 1-氯十二烷作为长链卤代烃，可用作表面活性剂、增塑剂及有机合成的中间体。它可以用作非离子表面活性剂的原料，这类表面活性剂可以改善液体的分散、乳化和润湿性能。在工业和消费品应用中，它们可以用于清洁剂、洗涤剂、乳化剂和润滑剂等。此外，该化合物可以通过醚化或氧化等不同的反应途径制备成各种表面活性剂分子，以满足特定应用的需求。在塑料工业中，1-氯十二烷还可以用作增塑剂的原料。增塑剂是一种可以添加到塑料中的化合物，用于增加塑料的柔软度、延展性和可加工性。通过引入该物质，可以改善塑料的物理性能，使其更适合特定的应用，如管道、电线绝缘材料和薄膜等。 参考文献 [1] Iranpoor, Nasser; et al Synlett (2001), (7), 1176-1178 ...